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Epivir-HBV ATTENZIONE: RISCHIO DI acidosi lattica, esacerbazioni di epatite B dopo la sospensione di Epivir-HBV & reg ;. E rischio di HIV-1 RESISTENZA IF Epivir-HBV è usato in pazienti con evidenti o non trattate da HIV-1. Acidosi lattica ed epatomegalia grave. L'acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi, compresi casi letali, sono stati riportati con l'uso di analoghi nucleosidici da soli o in combinazione, compreso Epivir-HBV. Sospendere il trattamento se i risultati clinici o di laboratorio indicativi di acidosi lattica o marcata epatotossicità verifica [vedi avvertenze e precauzioni (5.1)]. Esacerbazioni di epatite B dopo la sospensione di Epivir-HBV. esacerbazioni acute gravi di epatite B sono stati riportati in pazienti che hanno interrotto la terapia anti-epatite B (tra cui Epivir-HBV). La funzionalità epatica deve essere monitorata attentamente con follow up sia clinico che di laboratorio per almeno diversi mesi nei pazienti che interrompono la terapia anti-epatite B. Se del caso, l'inizio della terapia anti - epatite B può essere giustificata [vedere avvertenze e precauzioni (5.2)]. Rischio di HIV-1 Resistenza se Epivir-HBV è usato in pazienti con evidenti o non trattate da HIV-1. Epivir-HBV non è approvato per il trattamento di HIV-1 in quanto il dosaggio lamivudina in Epivir-HBV è sub-terapeutica e in monoterapia non è appropriato per il trattamento di HIV-1. HIV-1 resistenza può emergere nei pazienti B-infettati con epatite cronica da HIV-1 non riconosciuta o non trattati. Consulenza e test dovrebbero essere offerti a tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con Epivir - HBV e periodicamente durante il trattamento [vedere avvertenze e precauzioni (5.3)]. Indicazioni e impiego per Epivir-HBV Epivir-HBV è indicato per il trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) associata con evidenza di epatite B replicazione virale e l'infiammazione epatica attiva [vedi studi clinici (14.1, 14.2)]. I seguenti punti devono essere considerati quando si inizia la terapia con Epivir-HBV: &Toro; A causa di alti tassi di sviluppo di resistenza nei pazienti trattati, inizio del trattamento con Epivir-HBV deve essere considerato solo quando l'uso di un agente antivirale alternativo con una barriera genetica superiore per resistenza non è disponibile o appropriato. &Toro; Epivir-HBV non è stato valutato nei pazienti co-infettati con HIV, virus dell'epatite C (HCV), o il virus dell'epatite delta. &Toro; Epivir-HBV non è stato valutato in pazienti sottoposti a trapianto di fegato o in pazienti con infezione cronica da virus dell'epatite B con malattia epatica scompensata. &Toro; Epivir-HBV non è stato valutato nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni di età con infezione cronica da HBV. Epivir-HBV Dosaggio e somministrazione HIV consulenza e test consulenza e test HIV dovrebbero essere offerti a tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con Epivir-HBV e periodicamente durante il trattamento a causa del rischio di insorgenza di resistenza-HIV-1 e limitazione di opzioni di trattamento se Epivir-HBV è stato prescritto per trattare l'infezione da epatite cronica B in un paziente che ha non riconosciuta da HIV-1 o acquisisce da HIV-1 durante il trattamento [vedere avvertenze e precauzioni (5.3)]. Dosaggio in pazienti adulti La dose orale raccomandata di Epivir-HBV è di 100 mg una volta al giorno. Dosaggio in pazienti pediatrici La dose orale raccomandata di Epivir-HBV per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 17 anni è di 3 mg per kg una volta al giorno fino a un dosaggio massimo giornaliero di 100 mg. La formulazione in soluzione orale deve essere prescritto per i pazienti che necessitano di un dosaggio inferiore a 100 mg o se in grado di deglutire le compresse. Dosaggio di regolazione in pazienti adulti con insufficienza renale raccomandazioni di dosaggio per i pazienti adulti con ridotta funzionalità renale sono riportati nella Tabella 1 [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. Tabella 1. Dosaggio di Epivir-HBV in pazienti adulti con insufficienza renale Clearance della creatinina (ml / min) Dopo la correzione del dosaggio per insufficienza renale, nessuna modifica del dosaggio aggiuntivo di Epivir-HBV è richiesto dopo di routine (4 ore) emodialisi o dialisi peritoneale [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. Ci sono dati sufficienti per raccomandare un dosaggio preciso di Epivir-HBV in pazienti pediatrici affetti da insufficienza renale. Istruzioni di amministrazione importanti &Toro; compresse Epivir-HBV e soluzione orale possono essere somministrate con o senza cibo. &Toro; Le compresse e soluzione orale possono essere usati in modo intercambiabile [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. &Toro; La soluzione orale deve essere usata per dosi inferiori a 100 mg. &Toro; Epivir-HBV non deve essere utilizzato con altri farmaci che contengono lamivudina o farmaci che contengono emtricitabina [vedere avvertenze e precauzioni (5.4)]. Valutazione dei pazienti durante il trattamento I pazienti devono essere monitorati regolarmente durante il trattamento da un medico esperto nel trattamento dell'epatite cronica B. Durante il trattamento, le combinazioni di tali eventi come il ritorno di ALT persistentemente elevati, livelli di HBV DNA nel tempo crescenti, dopo una flessione iniziale di sotto del limite del test, la progressione di segni o sintomi clinici della malattia epatica, e / o peggioramento di indici di necroinfiammazione epatica può essere considerato come potenzialmente riflette perdita della risposta terapeutica. Tali osservazioni dovrebbero essere prese in considerazione per determinare l'opportunità di proseguire la terapia con Epivir-HBV. La durata ottimale del trattamento, la durata della sieroconversione HBeAg che si verificano durante il trattamento, e il rapporto tra i risultati risposta al trattamento e di lungo termine, quali carcinoma epatocellulare o cirrosi scompensata non sono noti. Forme di dosaggio e punti di forza &Toro; compresse Epivir-HBV: 100 mg, burro di colore, rivestita con film, biconvesse, a forma di capsula con impresso & ldquo; GX CG5 & rdquo; da un lato. &Toro; soluzione Epivir-HBV orale: Una chiara, da incolore a giallo pallido, fragola-banane & ndash; sapore liquido, contenente 5 mg di lamivudina per 1 ml. Controindicazioni Epivir-HBV è controindicato nei pazienti che hanno sperimentato una precedente reazione di ipersensibilità (ad esempio anafilassi) a lamivudina o ad uno qualsiasi dei componenti delle compresse o soluzione orale. Avvertenze e precauzioni Acidosi lattica ed epatomegalia grave con steatosi L'acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi, compresi casi letali, sono stati riportati con l'uso di analoghi nucleosidici da soli o in combinazione, compreso Epivir-HBV e altri antiretrovirali. La maggior parte di questi casi sono stati nelle donne. L'obesità e l'esposizione prolungata nucleosidico possono essere fattori di rischio. La maggior parte di queste segnalazioni hanno descritto pazienti trattati con analoghi nucleosidici per il trattamento dell'infezione da HIV, ma non vi sono state segnalazioni di acidosi lattica in pazienti trattati con lamivudina per l'epatite B. Particolare cautela deve essere esercitato nel somministrare Epivir-HBV per tutti i pazienti con fattori di rischio noti per malattia del fegato; Tuttavia, i casi sono stati riportati anche in pazienti con fattori di rischio noti. Il trattamento con Epivir-HBV dovrebbe essere sospeso nei pazienti che sviluppa segni clinici o di laboratorio indicativi di acidosi lattica o epatotossicità pronunciata (che possono includere epatomegalia e steatosi anche in assenza di transaminasi marcati). Esacerbazioni dell'epatite dopo l'interruzione del trattamento Evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell'epatite sono comparse dopo l'interruzione di Epivir-HBV (questi sono stati rilevati principalmente da quote di siero ALT, oltre al riemergere di HBV DNA comunemente osservata dopo l'interruzione del trattamento, vedi Tabella 4 per ulteriori informazioni riguardanti frequenza di innalzamenti delle ALT post-trattamento) [vedere le reazioni avverse (6.1)]. Sebbene la maggior parte gli eventi sembrano essere stati auto-limitata, decessi sono stati riportati in alcuni casi. La relazione causale di epatite esacerbazione dopo l'interruzione del Epivir-HBV non è stato chiaramente stabilito. I pazienti devono essere attentamente monitorati, con un follow-up clinico e di laboratorio per almeno diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento con Epivir-HBV. Ci sono prove sufficienti per stabilire se la ripresa della Epivir-HBV altera il corso delle esacerbazioni post-trattamento dell'epatite. Rischio di resistenza HIV-1 se Epivir-HBV è usato in pazienti con evidenti o non trattate da HIV-1 compresse Epivir-HBV e soluzione orale contengono una dose di lamivudina inferiore alla dose di lamivudina nei seguenti farmaci utilizzati per il trattamento di HIV-1: &Toro; EPIVIR & reg; compresse e soluzione orale, & bull; COMBIVIR & reg; (Lamivudina / zidovudina) compresse, & bull; Epzicom & reg; (Solfato di abacavir e lamivudina) compresse, e & bull; TRIZIVIR & reg; (Abacavir, lamivudina e zidovudina) compresse La formulazione e dosaggio di lamivudina in Epivir-HBV non sono approvati per i pazienti co-infettati con HBV e HIV. Se si decide di somministrare lamivudina a tali pazienti, il più alto dosaggio indicato per la terapia dell'HIV dovrebbe essere utilizzato come parte di un regime di associazione appropriato e le informazioni sulla prescrizione per EPIVIR, COMBIVIR, Epzicom, o Trizivir così come per Epivir-HBV dovrebbe essere consultato. consulenza e test HIV dovrebbero essere offerti a tutti i pazienti prima di iniziare Epivir-HBV e periodicamente durante il trattamento a causa del rischio di una rapida insorgenza di resistenza all'HIV e limitazione di opzioni di trattamento se Epivir-HBV è prescritto per il trattamento dell'epatite B cronica in un paziente che ha non riconosciuta o non trattati da HIV-1 o acquisisce da HIV-1 durante il trattamento. La co-somministrazione con altri farmaci contenenti lamivudina o emtricitabina Non coAdminister Epivir-HBV con altri prodotti contenenti lamivudina compreso EPIVIR (lamivudina), COMBIVIR (lamivudina / zidovudina), Epzicom (abacavir / lamivudina), o Trizivir (abacavir / lamivudina / zidovudina). Non coAdminister Epivir-HBV con prodotti contenenti emtricitabina tra cui ATRIPLA & reg; (Efavirenz / emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato), Complera & reg; (Rilpivirina / emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato), EMTRIVA & reg; (Emtricitabina), STRIBILD & reg; (Elvitegravir / cobicistat / emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato), o TRUVADA & reg; (Disoproxil fumarato emtricitabina / tenofovir). Emergere di associate alla resistenza HBV Sostituzioni In studi clinici controllati, HBV YMDD-mutante è stato rilevato in soggetti con on-Epivir-HBV ricomparsa di HBV DNA dopo una flessione iniziale, al di sotto del limite di test soluzione-ibridazione [vedere Microbiologia (12.4)]. I soggetti trattati con Epivir-HBV (adulti e bambini) con HBV YMDD-mutante a 52 settimane hanno mostrato risposte terapeutiche diminuite rispetto ai soggetti trattati con Epivir-HBV senza evidenza di sostituzioni YMDD, tra cui i seguenti: tassi più bassi di sieroconversione HBeAg e perdita di HBeAg (non superiore a placebo), più frequente ritorno di positivo dell'HBV DNA, e più frequenti aumenti di ALT. Negli studi clinici controllati, quando i soggetti hanno sviluppato YMDD-mutante dell'HBV, hanno avuto un aumento dell 'HBV DNA e ALT dai loro precedenti livelli in corso di trattamento. La progressione di epatite B, compresa la morte, è stata riportata in alcuni soggetti con HBV YMDD-mutante, compresi i soggetti dalla impostazione trapianto di fegato e di altri studi clinici. Nella pratica clinica, il monitoraggio dei livelli di ALT e HBV DNA durante il trattamento con Epivir-HBV può essere di aiuto nelle decisioni di trattamento se si sospetta comparsa di mutanti virali. Reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono discussi in maggior dettaglio in altre sezioni del etichettatura: &Toro; L'acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi [vedere avvertenze e precauzioni (5.1)]. &Toro; Esacerbazione dell'epatite B dopo l'interruzione del trattamento [vedi avvertenze e precauzioni (5.2)]. &Toro; Rischio di comparsa di resistenza da HIV-1 [vedi avvertenze e precauzioni (5.3)]. &Toro; Rischio di comparsa di infezione da HBV resistente [vedere avvertenze e precauzioni (5.4)]. Clinical Trials Experience Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Reazioni avverse in sperimentazione clinica degli adulti con epatite cronica B infezione da virus: reazioni avverse cliniche (indipendentemente dal ricercatore & rsquo; s valutazione della causalità) ha riportato in maggiore o uguale al 10% dei soggetti che hanno ricevuto Epivir-HBV e riferito ad un tasso superiore rispetto al placebo sono elencati nella tabella 2. Tabella 2. Reazioni avverse cliniche un riportato in & ge; 10% dei soggetti che hanno ricevuto Epivir-HBV per 52 a 68 settimane e con un'incidenza maggiore rispetto al placebo (Trials 1-3) una Include eventi avversi indipendentemente dalla gravità e la valutazione della causalità. anomalie di laboratorio specificati riportati in soggetti che hanno ricevuto Epivir-HBV e riportate a un tasso maggiore rispetto ai soggetti che hanno ricevuto placebo, sono riportati nella tabella 3. Tabella 3. frequenze di anomalie di laboratorio specificati osservata durante il trattamento a maggiore frequenza nei soggetti trattati con Epivir-HBV che con placebo (prove 1-3) una Test (livello anormale) I soggetti ad anomalie / Soggetti con le osservazioni Siero lipasi & ge; 2,5 x ULN b CPK & ge; 7 x basale Le piastrine & lt; 50.000 / mm 3 una Include soggetti trattati per 52 a 68 settimane. b Include osservazioni durante e dopo il trattamento nei 2 studi clinici controllati con placebo che ha raccolto queste informazioni. Limite ULN = superiore del valore normale. Nei soggetti seguiti fino a 16 settimane dopo la sospensione del trattamento, aumenti di ALT post-trattamento sono stati osservati più frequentemente in soggetti che avevano ricevuto Epivir-HBV rispetto ai soggetti che avevano ricevuto il placebo. Un confronto di aumenti di ALT tra le settimane 52 e 68 in soggetti che hanno interrotto Epivir-HBV alla settimana 52 e soggetti negli stessi studi che hanno ricevuto il placebo per tutto il ciclo di trattamento è indicato nella tabella 4. Tabella 4. post-trattamento di ALT elevazioni con No-Active-trattamento di follow-up (Tracce 1 e 3) I soggetti con ALT Elevation / Soggetti con le osservazioni a ALT & ge; 2 volte i valori basali ALT & ge; 3 volte i valori basali c ALT & ge; 2 volte i valori basali e ALT assoluta & gt; 500 UI / L ALT & ge; 2 volte i valori basali; e bilirubina & gt; 2 x ULN e & ge; 2 volte i valori basali a Ogni soggetto può essere rappresentato in una o più categorie. b Durante la fase di trattamento. c paragonabile ad un Grado 3 di tossicità in base a criteri che ha modificato. Limite ULN = superiore del valore normale. Reazioni avverse negli studi clinici su pazienti pediatrici con epatite cronica B infezione da virus: reazioni avverse più comunemente osservati negli studi pediatrici sono stati simili a quelli nelle prove adulti. transaminasi post-trattamento sono stati osservati in alcuni soggetti seguiti dopo la cessazione del Epivir-HBV. L'esperienza post-marketing Oltre alle reazioni avverse riportate negli studi clinici, sono state riportate le seguenti reazioni avverse durante l'uso di post-marketing Epivir-HBV. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Queste reazioni sono state scelte per l'inclusione a causa di una combinazione di loro gravità, la frequenza di segnalazione, o potenziale nesso causale alla lamivudina. Del sangue e del sistema Lympatic disturbi. Trombocitopenia. Endocrine e metaboliche. Iperglicemia. Sanguigna e linfatica. L'anemia (tra cui aplasia eritroide pura e grave anemia progressione in terapia), linfoadenopatia, splenomegalia. Epatica e pancreatica. L'acidosi lattica e steatosi, esacerbazione post-trattamento dell'epatite [vedere Boxed Warning]. pancreatite. Ipersensibilità. Anafilassi, orticaria. Muscoloscheletrico. Crampi, rabdomiolisi. Nervoso. Parestesia, neuropatia periferica. Respiratorio. respiro anomalo suoni / affanno. Pelle. Alopecia, prurito, eruzioni cutanee. Interazioni farmacologiche La lamivudina è prevalentemente eliminata con le urine per secrezione cationica attiva. La possibilità di interazioni con altri farmaci somministrati contemporaneamente dovrebbe essere considerato, in particolare quando la loro via di eliminazione principale è la secrezione renale attiva tramite il sistema di trasporto dei cationi organici (ad esempio trimetoprim). Non vi sono dati disponibili per quanto riguarda le interazioni con altri farmaci che hanno meccanismi di clearance renale simile a quella di lamivudina. USO IN popolazioni specifiche Gravidanza Gravidanza Categoria C. Non ci sono studi adeguati e ben controllati Epivir-HBV nelle donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, Epivir-HBV deve essere usato durante la gravidanza solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi per il feto. Antiretrovirali Pregnancy Registry: Per monitorare gli esiti materno-fetali di donne in gravidanza esposte a lamivudina, è stato istituito un registro delle gravidanze. Gli operatori sanitari sono incoraggiati a registrare i pazienti chiamando 1-800-258-4263. Dati sugli animali. studi sulla riproduzione animale in ratti e conigli non hanno rivelato alcuna evidenza di teratogenicità. Studi sulla riproduzione sono stati condotti nel ratto e nel coniglio a dosi somministrate per via orale fino a 4.000 mg / kg / die e 1000 mg / kg / die, producendo livelli plasmatici fino a circa 60 volte la dose che per adulti HBV. La prova di letalità precoce è stato osservato nel coniglio a livelli di esposizione simili a quelli osservati negli esseri umani, ma non c'era alcuna indicazione di questo effetto nel ratto a livelli di esposizione fino a 60 volte quelle negli esseri umani. Studi condotti su ratti e conigli gravidi hanno mostrato che la lamivudina viene trasferita al feto attraverso la placenta. Le madri che allattano La lamivudina viene escreto nel latte umano. I campioni di latte materno provenienti da 20 madri che ricevevano lamivudina in monoterapia (300 mg due volte al giorno, 6 volte il dosaggio raccomandato per epatite B) o terapia di combinazione (150 mg di lamivudina due volte al giorno [3 volte il dosaggio raccomandato per l'infezione da epatite B] e 300 mg zidovudina due volte al giorno) ha avuto concentrazioni misurabili di lamivudina. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei bambini allattati, una decisione dovrebbe essere fatto per interrompere l'Epivir-HBV prendendo in considerazione l'importanza del proseguimento della terapia dell'epatite B alla madre e le noti benefici dell'allattamento al seno. uso pediatrico Epivir-HBV è indicato per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite B cronica in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 17 anni [vedi Indicazioni e impiego (1), Farmacologia Clinica (12.3), studi clinici (14.2)]. La sicurezza e l'efficacia di Epivir-HBV in pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite. Usa Geriatric Gli studi clinici di Epivir-HBV non includono un numero sufficiente di soggetti di età compresa tra 65 e oltre per determinare se essi rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. In generale, la scelta del dosaggio per un paziente anziano deve essere cauto, riflettendo la maggiore frequenza di una ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altre terapie farmacologiche. In particolare, poiché la lamivudina viene sostanzialmente escreta per via renale ed i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzione renale ridotta, la funzione renale deve essere monitorata e un aggiustamento del dosaggio deve essere effettuata secondo le modalità [vedere Dosaggio e somministrazione (2.4), Farmacologia Clinica (12.4)] . I pazienti con funzionalità renale compromessa La riduzione del dosaggio di Epivir-HBV è raccomandato nei pazienti con funzione renale compromessa [vedere Dosaggio e somministrazione (2.4), Farmacologia Clinica (12.3)]. I pazienti con insufficienza epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di lamivudina nei pazienti con insufficienza epatica. sovradosaggio Non è noto alcun antidoto per Epivir-HBV. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato, e il trattamento standard di supporto utilizzato, come richiesto. Poiché una quantità trascurabile di lamivudina è stato rimosso tramite (4 ore) emodialisi, dialisi peritoneale continua ambulatoriale, e dialisi peritoneale automatizzata, non è noto se emodialisi continua fornirebbe beneficio clinico in un evento sovradosaggio lamivudina. Epivir-HBV Descrizione Epivir-HBV è un analogo nucleosidico sintetico con attività contro HBV. Il nome chimico del lamivudina è (2R, cis) -4-ammino-1- (2-idrossimetil-1,3-oxathiolan-5-il) - (1H) - pyrimidin-2-one. Lamivudina è il (-) enantiomero di un analogo dideossi di citidina. La lamivudina è stato anche indicato come (-) 2 & prime;, 3 & prime; - dideoxy, 3 & prime; - thiacytidine. Ha una formula molecolare C 8 H 11 N 3 O 3 S e un peso molecolare di 229,3. Essa ha la seguente formula di struttura: Lamivudina è un bianco cristallino solido biancastro con una solubilità di circa 70 mg per ml in acqua a 20 & deg; C. compresse Epivir-HBV sono per la somministrazione orale. Ogni compressa contiene 100 mg di lamivudina e ingredienti inattivi ipromellosa, macrogol 400, stearato di magnesio, cellulosa microcristallina, polisorbato 80, ossido di ferro rosso, sodio amido glicolato, biossido di titanio e ossido di ferro giallo. soluzione orale Epivir-HBV è per la somministrazione orale. Un millilitro (1 ml) di soluzione orale Epivir-HBV contiene 5 mg di lamivudina (5 mg per ml) in soluzione acquosa ed eccipienti artificiali fragola e banana sapori, acido citrico (anidro), methylparaben, glicole propilenico, Propylparaben, sodio citrato (diidrato), e saccarosio (200 mg). Epivir-HBV - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione La lamivudina è un agente antivirale [vedere Microbiologia (12.4)]. farmacocinetica Farmacocinetica in adulti: Le proprietà farmacocinetiche di lamivudina sono stati studiati come dosi singole e multiple orali che vanno da 5 mg a 600 mg al giorno somministrato a pazienti con infezione da HBV. Assorbimento e biodisponibilità: In seguito a singole dosi orali di 100 mg, il picco di concentrazione sierica lamivudina (C max) in pazienti con infezione da HBV (stato stazionario) e soggetti sani (dose singola) è stato 1,28 & plusmn; 0.56 mcg per ml e 1,05 & plusmn; 0,32 mcg per ml (media & plusmn; SD), rispettivamente, che si è verificato tra 0,5 e 2 ore dopo la somministrazione. L'area sotto la curva concentrazione plasmatica (AUC [0-24 h]) seguito lamivudina 100 mg per via orale dosi singole e ripetute giornaliere a stato stazionario era 4.3 & plusmn; 1.4 (media & plusmn; SD) e 4.7 & plusmn; 1.7 mcg & bull; ora per mL, rispettivamente. La biodisponibilità relativa della soluzione tablet e orale sono stati dimostrati in soggetti sani. Anche se la soluzione ha dimostrato un picco di concentrazione sierica leggermente superiore (C max), non vi era alcuna differenza significativa nella esposizione sistemica (AUC) tra la soluzione orale e la tavoletta. Pertanto, la soluzione orale e la tavoletta possono essere usati in modo intercambiabile. Dopo la somministrazione orale di lamivudina una volta al giorno per gli adulti con infezione da HBV, l'AUC e Cmax aumentano in proporzione alla dose nell'ambito di da 5 mg a 600 mg una volta al giorno. La biodisponibilità assoluta in 12 soggetti adulti è stata dell'86% & plusmn; 16% (media & plusmn; SD) per la tavoletta da 150 mg e 87% & plusmn; 13% per 10 mg per ml soluzione orale. Effetti del cibo sull'assorbimento orale: La compressa da 100 mg è stata somministrata per via orale a 24 soggetti sani in 2 occasioni, una volta a digiuno e una volta con il cibo (pasto standard: 967 kcal; 67 grammi di grassi, 33 grammi di proteine, 58 grammi di carboidrati ). Non vi era alcuna differenza significativa in esposizione sistemica (AUC) negli stati alimentati e digiuno. Distribuzione: Il volume apparente di distribuzione dopo somministrazione endovenosa di lamivudina per 20 soggetti HIV-1-infetti asintomatici era 1.3 & plusmn; 0.4 L per kg, il che suggerisce che la lamivudina distribuisce in spazi extravascolare. Il volume di distribuzione è indipendente dalla dose e non era correlata con il peso corporeo. Il legame di lamivudina alle proteine plasmatiche umane è inferiore al 36% e indipendente dalla dose. Studi in vitro hanno dimostrato che un intervallo di concentrazione da 0,1 a 100 mcg per ml, la quantità di lamivudina associata con eritrociti variava dal 53% al 57% ed è indipendente dalla concentrazione. Metabolismo: Il metabolismo della lamivudina rappresenta una via di eliminazione minore. Negli esseri umani, l'unico metabolita conosciuto di lamivudina è il metabolita trans-solfossido. In 9 soggetti sani trattati con 300 mg di lamivudina come singole dosi orali, per un totale del 4,2% (range 1,5% al 7,5%) della dose è stato escreto come metabolita trans-solfossido nelle urine, la maggior parte dei quali è stata escreta nelle prime 12 ore. Le concentrazioni sieriche del metabolita trans-solfossido non sono stati determinati. Eliminazione: La maggior parte dei lamivudina viene eliminato immodificato nelle urine per secrezione cationica attiva. In 9 soggetti sani, trattati con una singola da 300 mg dose orale di lamivudina, clearance renale era 199,7 & plusmn; 56.9 ml per minuto (media & plusmn; SD). In 20 soggetti HIV-1-infetti con una singola dose IV, la clearance renale era 280,4 & plusmn; 75.2 ml per minuto (media & plusmn; SD), che rappresentano il 71% & plusmn; 16% (media & plusmn; SD) della clearance totale di lamivudina. Nella maggior parte degli studi a dose singola in soggetti HIV-1-infetti, i soggetti con infezione da HBV, o soggetti sani con campionamento siero per 24 ore dopo la somministrazione, l'osservato eliminazione emivita media (t & frac12;) variava da 5 a 7 ore. In soggetti HIV-1-infetti, la clearance totale è stato di 398,5 & plusmn; 69.1 ml per minuto (media & plusmn; SD). clearance orale e emivita di eliminazione era indipendente dalla dose e peso corporeo nel range di somministrazione orale di 0,25 a 10 mg per kg. Popolazioni speciali: adulti con insufficienza renale: Le proprietà farmacocinetiche di lamivudina sono stati determinati in soggetti sani ed in soggetti con funzionalità renale compromessa, con e senza l'emodialisi (Tabella 5). Tabella 5. Parametri farmacocinetici (Mean & plusmn; SD) a dosi normalizzate ad un singolo da 100 mg orale dose di lamivudina in soggetti con vari gradi di funzionalità renale L'esposizione (AUC), C max. e l'emivita è aumentata con diminuzione della funzione renale (come espresso dalla clearance della creatinina). Apparente clearance orale totale (Cl / F) di lamivudina diminuito la clearance della creatinina diminuita. T max non è stata significativamente influenzata dalla funzionalità renale. Sulla base di queste osservazioni, si raccomanda che la dose di lamivudina essere modificata in pazienti con insufficienza renale [vedere Dosaggio e somministrazione (2.4)]. L'emodialisi aumenta clearance della lamivudina da una media di 64 a 88 ml al minuto; Tuttavia, la lunghezza del tempo di emodialisi (4 ore) era insufficiente per alterare significativamente l'esposizione lamivudina medio dopo una singola somministrazione. Dialisi peritoneale ambulatoriale continua e la dialisi peritoneale automatizzata hanno effetti trascurabili sulla clearance della lamivudina. Pertanto, si raccomanda, dopo la correzione di dosaggio per la clearance della creatinina, che nessuna modifica della dose supplementare essere fatto dopo l'emodialisi di routine o dialisi peritoneale. Non è noto se lamivudina può essere rimosso in continuo (24 ore) l'emodialisi. I pazienti pediatrici con insufficienza renale: L'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica lamivudina in pazienti pediatrici affetti da epatite cronica B non è noto. Adulti con insufficienza epatica: Le proprietà farmacocinetiche di lamivudina negli adulti con insufficienza epatica sono riportati nella Tabella 6. I soggetti sono stati stratificati in base alla gravità della compromissione della funzionalità epatica. Tabella 6. Parametri farmacocinetici (Mean & plusmn; SD) a dosi normalizzate ad un singolo da 100 mg dose di lamivudina nei soggetti con normale o alterata funzionalità epatica un Insufficienza epatica valutati da breath test aminopyrine. I parametri farmacocinetici non sono stati modificati diminuendo insufficienza epatica. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose di lamivudina nei pazienti con insufficienza epatica. Sicurezza ed efficacia di Epivir-HBV non sono state stabilite in presenza di malattia epatica scompensata [vedere Indicazioni e impiego (1)]. Adulti trapianto post-epatica: Quattordici soggetti con infezione da HBV hanno ricevuto trapianto di fegato dopo terapia con lamivudina e le valutazioni di farmacocinetica completati al momento dell'arruolamento, 2 settimane dopo 100 mg di dosaggio una volta al giorno (pre-trapianto), e 3 mesi seguenti il trapianto; non vi erano differenze significative nei parametri farmacocinetici. L'esposizione complessiva di lamivudina è influenzata principalmente da insufficienza renale; Di conseguenza, pazienti sottoposti a trapianto con insufficienza renale avevano un'esposizione generalmente superiore rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Sicurezza ed efficacia di Epivir-HBV non sono state stabilite in questa popolazione [vedere Indicazioni e impiego (1)]. Soggetti in età pediatrica: la farmacocinetica di lamivudina sono stati valutati in uno studio dose-ranging di 28 giorni in 53 soggetti pediatrici con epatite cronica B. Soggetti di età compresa tra 2 e 12 anni sono stati randomizzati a ricevere lamivudina 0,35 mg per kg due volte al giorno, 3 mg per kg una volta al giorno, 1,5 mg per kg due volte al giorno, o 4 mg per kg due volte al giorno. I soggetti di età compresa tra i 13 ei 17 anni hanno ricevuto lamivudina 100 mg una volta al giorno. Lamivudina T max era 0,5 e 1 ora. In generale, sia C max e l'esposizione (AUC) hanno dimostrato la dose di proporzionalità nel range di dosaggio studiato. clearance orale di peso corretto è stata più alta a 2 anni e sceso da 2 a 12 anni, in cui i valori sono stati quindi simili a quelli osservati negli adulti. Una dose di 3 mg per kg per una volta al giorno ha prodotto un lamivudina AUC allo stato stazionario (media 5.953 ng & bull; ora per mL & plusmn; 1.562 SD) simile a quello associato a una dose di 100 mg al giorno negli adulti. Genere: Non ci sono significative differenze di genere nella farmacocinetica lamivudina. Race: Non ci sono differenze razziali significative nella farmacocinetica della lamivudina. Interazioni farmacologiche: l'interferone alfa: dosi multiple di lamivudina e una singola dose di interferone sono stati somministrati contemporaneamente a 19 soggetti sani di sesso maschile in uno studio di farmacocinetica. I risultati hanno indicato una riduzione del 10% in lamivudina AUC, ma nessun cambiamento nei parametri di farmacocinetica di interferone, quando i 2 farmaci sono stati somministrati in combinazione. Tutti gli altri parametri farmacocinetici (Cmax Tmax e T & frac12;..) Sono rimasti invariati. Non c'era alcuna significativa interazione farmacocinetica tra lamivudina e interferone alfa in questo processo. Ribavirina: I dati in vitro indicano ribavirina riduce la fosforilazione di lamivudina, stavudina e zidovudina. Tuttavia, non farmacocinetiche (concentrazioni plasmatiche ad esempio, o intracellulare triphosphorylated concentrazioni del metabolita attivo) o farmacodinamica (ad esempio, la perdita di / HCV soppressione virologica-1 HIV) sono state osservate interazioni quando ribavirina e lamivudina (n = 18), stavudina (n = 10), o zidovudina (n = 6) sono stati co-somministrato come parte di un regime multi-farmaco per l'HIV-1 soggetti co-infetti / HCV. Trimetoprim / sulfametossazolo: Lamivudina e trimetoprim / sulfametossazolo (TMP / SMX) sono stati somministrati contemporaneamente a 14 soggetti HIV-positivi in un unico centro, in aperto, randomizzato, crossover. Ogni soggetto ha ricevuto un trattamento con una singola dose di 300 mg di lamivudina e TMP 160 mg / SMX 800 mg una volta al giorno per 5 giorni con la somministrazione concomitante di lamivudina 300 mg con la quinta dose in un disegno crossover. La somministrazione concomitante di TMP / SMX con lamivudina ha comportato un aumento del 44% & plusmn; 23% (media & plusmn; SD) a lamivudina AUC, con un decremento del 29% & plusmn; Il 13% della clearance orale lamivudina, e una diminuzione del 30% & plusmn; 36% della clearance renale lamivudina. Le proprietà farmacocinetiche di TMP e SMX non è stata modificata dalla somministrazione contemporanea di lamivudina. Zidovudina: la lamivudina e zidovudina sono stati somministrati contemporaneamente a 12 soggetti asintomatici sieropositivi adulti in un singolo centro, in aperto, randomizzato, crossover. Non sono state osservate differenze significative nella clearance AUC o totale per lamivudina o zidovudina quando i 2 farmaci sono stati somministrati insieme. La somministrazione concomitante di lamivudina con zidovudina ha comportato un aumento del 39% & plusmn; 62% (media & plusmn; SD) in C max della zidovudina. Microbiologia Meccanismo d'azione: la lamivudina è un analogo nucleosidico sintetico. Intracellulare, lamivudina è fosforilata al suo attivo 5 & prime; metabolita - trifosfato, lamivudina trifosfato, 3TC-TP. Il principale meccanismo d'azione di 3TC-TP è l'inibizione della RNA polimerasi e attività di DNA di HBV dipendenti trascrittasi inversa (RT) tramite l'interruzione della catena del DNA dopo incorporazione della analogo nucleotidico nel DNA virale. 3TC-TP è un debole inibitore di mammiferi e alfa ;, & beta ;, e & gamma; - DNA polimerasi. Attività antivirale: Attività di lamivudina contro HBV in coltura cellulare è stata valutata in HBV DNA-transfettate 2.2.15 cellule, le cellule HB611, e infetti epatociti primari umani. Valori di EC 50 (la concentrazione di farmaco necessario per ridurre il livello di DNA HBV extracellulare del 50%) varia da 0,01 e mu, M (2,3 ng per ml) a 5.6 & mu; M (1,3 mcg per ml) in funzione della durata di esposizione di cellule a lamivudina, il sistema di modello cellulare, e il protocollo utilizzato. Tossicologia non clinico Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Studi clinici &Toro; &Toro; &Toro; Come Fornito / stoccaggio e manipolazione da un lato. a 30 & deg; C (59 & deg; a 86 & deg; C) [vedi USP Controlled temperatura ambiente]. Informazioni per il paziente Counseling Informare il paziente di leggere l'etichetta del paziente approvato dalla FDA (Informazioni paziente). &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; praticare sempre sesso sicuro utilizzando un preservativo in lattice o in poliuretano per ridurre la probabilità di contatto sessuale con lo sperma, secrezioni vaginali, o sangue. &Toro; Research Triangle Park, NC 27709 Tutti i diritti riservati. Ci possono essere nuove informazioni. &Toro; &Toro; nausea & bull; mal di stomaco &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; hanno il diabete. &Toro; incinta o sta pianificando una gravidanza. &Toro; in periodo di allattamento o prevedono di allattare. &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; diarrea Dire al vostro fornitore di assistenza sanitaria se si dispone di alcun effetto collaterale che si preoccupa o che non va via. Per ulteriori informazioni, chiedete al vostro fornitore di assistenza sanitaria o il farmacista. Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. Puoi segnalare gli effetti collaterali a FDA al numero 1-800-FDA-1088. &Toro; &Toro; I farmaci sono talvolta prescritti per scopi diversi da quelli elencati in un foglietto illustrativo. Potrebbe essere pericoloso. Se desiderate maggiori informazioni, parlare con il vostro medico. Questo Informazioni paziente è stato approvato dalla statunitense Food and Drug Administration. Research Triangle Park, NC 27709 Tutti i diritti riservati. PANNELLO visualizzazione primaria
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